肾癌是泌尿系统的常见肿瘤。据Globocan2020估计,全球每年癌症新发病例约1929万,中国占23.7%。肾癌全球新发病例43.1万,死亡17.9万。中国新发病例7.3万,死亡4.3万。虽然肾癌在中国是低发瘤种,但中国人口基数大,肾癌发病数排全球第一。

大部分肾癌初始诊断并无症状,多为局限性疾病,少部分初诊时即为晚期。早期肾癌预后良好,大部分可以长期生存,5~10年生存率>90%。高危肾癌易发生转移,晚期肾癌预后差,五年生存率约为10%~20%。

CSCO肾癌专家委员会已先后推出了2013版、2015版、2017版、2019版、2020版,有力推动了国内肾癌的规范化治疗。过去一年里,肾癌领域国内外发生了许多重大进展,特别在晚期肾癌领域,影响了目前的临床实践。

北京大学肿瘤医院盛锡楠教授对 2021版CSCO肾癌诊疗指南内科治疗部分进行了系统解读与分享,医脉通特整理如下,以飨读者。

内科治疗——高危肾癌的术后辅助治疗

靶向治疗

近10年来,靶向药物在晚期肾癌领域取得较大突破,因此,研究者继续探索希望将靶向药物前移用于辅助治疗,但目前靶向药物用于术后辅助治疗仍未获得突破。

多项大型研究均未获得明显结果,目前研究纳入人群多为T2、T3、T4及淋巴结转移患者。五项大型研究(SORCE、PROTECT、ATLAS、ASSURE、S-TRAC)显示,与安慰剂相比,VEGFR TKI不能明显改善患者无复发生存期(DFS)或总生存期(OS)。

其中,仅S-TRAC研究取得了DFS阳性结果,该研究仅纳入高危人群(T3、T4或合并淋巴结转移),结果显示,舒尼替尼可明显改善患者DFS,但无OS明显优势。

基于该研究,FDA已批准舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗,但临床实践中仍有很大争议,目前国内外指南均未认可舒尼替尼的治疗地位。NCCN指南推荐舒尼替尼仅为2类推荐,并未获得广泛认可。

免疫治疗

免疫治疗药物对于微小残留病灶的消灭具有天然优势,被认为是肾癌辅助治疗的潜在有效手段。在细胞因子时代,免疫辅助治疗并未获得成功。而新时代,免疫检查点抑制剂的前景如何?

2021年ASCO大会上,KEYNOTE-564研究公布,帕博利珠单抗用于中高危肾细胞癌辅助治疗,取得阳性结果,帕博利珠单抗较安慰剂组,复发转移风险降低32%(HR=0.68),12个月和24个月DFS率分别为85.7% vs 76.2%,77.3% vs 68.1%,均有明显统计学差异。亚组分析显示,所有患者均能从帕博利珠单抗辅助治疗中获益。OS数据尚不成熟,帕博利珠单抗组较安慰剂组,死亡风险降低46%(HR=0.54)。安全性方面,帕博利珠单抗组和安慰剂组的3~5级不良反应分别为18.9%和1.2%。

辅助治疗小结

肾癌术后辅助治疗尚缺乏高循证医学证据的支持。既往靶向药物的III期研究不能证实其价值,PD-1单药代表的免疫治疗初步数据获益,仍需要长期随访数据支持。

肾癌术后辅助治疗需要进一步细分人群,需要权衡风险与获益。

2021年CSCO肾癌指南中,对于中/高危肾癌术后的辅助治疗,III级推荐纳入帕博利珠单抗(1类)。

临床实践中,还是需要根据患者一般状况、风险分级、治疗意愿选择辅助治疗方案。

内科治疗——晚期透明细胞肾癌的一线治疗

晚期肾癌的药物治疗取得了快速进展,目前晚期肾癌中免疫治疗联合抗血管生成药物成为主要的联合方式。

在靶向治疗时代,一线治疗的中位无进展生存期(PFS)为9~11个月,客观缓解率(ORR)可达到30%~40%,中位OS约为2~3年。

晚期肾癌的预后及风险模型

目前广泛应用的是国际转移性肾癌数据库联盟(IMDC)评分,主要包括6个预后因素:确诊肾癌至系统治疗的时间<1年、KPS行为状态评分<80%、血红蛋白<正常值下限、血清钙>正常值上限、中性粒细胞计数绝对值>正常值上限、血小板计数绝对值>正常值上限。低危:0项不良预后因素;中危:1~2项不良预后因素;高危≥3项不良预后因素。

在细胞因子时代和靶向治疗时代,预后模型实用性得到了进一步验证。基于IMDC风险分层的人群筛选,多靶点TKI与免疫检查点抑制剂极大提升了患者肾癌的生存预后。尤其是免疫联合治疗显著提高了疗效,6项免疫联合靶向治疗的大型III期临床研究均取得了阳性结果。

6项相关研究结果

基于Checkmate-214研究、IMotion151研究和JAVELIN Renal 101研究的较好结果,研究者也发现多靶点VEGFR抑制剂阿昔替尼的疗效似乎优于贝伐珠单抗,KEYNOTE-426探索了阿昔替尼+帕博利珠单抗在全人群(不进行人群筛选)中的疗效。结果显示,该联合治疗的ORR达到60.2%,该研究证明晚期肾癌全人群患者适合使用靶向+免疫治疗。后续CheckMate 9ER和CLEAR研究在全人群中均取得了阳性结果。

免疫联合治疗疗效数据已远超靶向治疗时代。与靶向治疗时代研究数据相比,CLEAR研究的各疗效数据是分子靶向时代的一倍以上,该研究将晚期肾癌迅速推进免疫联合治疗时代。CLEAR研究公布之后,NCCN指南将免疫+靶向治疗中作为晚期肾癌的一线治疗的主要推荐,靶向药物列为其他治疗推荐。

免疫+靶向选择这么多,如何选择一线治疗?

IMDC危险分层是最重要的参考因素。KEYNOTE-426和CheckMate214研究已显示出分层差异;CheckMate9ER和其他研究也同样显示出风险越高越获益。

特殊类型或疾病特征可提供参考。多项研究亚组分析均提示肉瘤样分化癌使用联合治疗获益更加显著。

尚未有单个生物标志物具有指导价值。多项研究显示,PD-L1表达未见明确筛选意义。

长期随访结果可助力选择治疗方案

KEYNOTE-426 5年随访数据显示,联合治疗组和舒尼替尼组的中位OS分别为45.7个月和40.1个月,而亚组分析提示,低危患者接受靶向治疗的疗效可能更好,低危患者不一定能从免疫联合治疗中获益。

KEYNOTE-426 5年随访数据

JAVELIN 101研究亚组分析提示,仍然是中高危患者可从免疫联合治疗中获益。CLEAR研究显示,中高危患者中,联合治疗和靶向治疗的中位PFS分别为22.1个月和5.9个月,低危组中,两治疗组的中位PFS分别为28.1个月和12.9个月。中位OS均未达到,但中高危组有统计学差异,低危组无统计学差异。

以上研究数据得出的一致结果为:联合治疗组中高危组PFS、高危组OS、所有分层的ORR均显著获益。不一致结果为:联合治疗 vs 单药治疗时,低危组PFS、中危组OS结果存在差异,提示这部分人群的精准治疗需要继续探索。

转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略(低危)

转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略(中危)

转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗策略(高危)

内科治疗——晚期透明细胞肾癌的二线治疗

靶向治疗失败后的免疫治疗

目前尚缺乏标准的二线治疗方案。靶向治疗失败后,免疫或免疫联合治疗成为重要选择。KEYNOTE-426后续分析显示,靶向治疗失败后,74.4%选择了免疫治疗。CLEAR研究后续分析显示,51%~53%患者选择了免疫治疗。

Checkmate025研究的5年随访数据显示,纳武利尤单抗5年生存率达到26%,远超过目前晚期肾癌的总体5年生存率,中位缓解持续时间(DOR)达到18.2个月。

2020年 ASCO-GU会议公布了Sitravatinib+纳武利尤单抗用于既往靶向治疗失败晚期肾癌的一项I/II期研究,ORR达到39%,中位PFS达到10.3个月。

2020年CSCO会议上,研究者公布了既往靶向治疗失败后接受特瑞普利单抗+阿昔替尼的数据。ORR为25%,疾病控制率(DCR)为84%,中位PFS为14.8个月。

靶向治疗失败后二线靶向治疗

2017年,郭军教授团队开展了一项多中心III期临床研究,旨在评估CM082联合依维莫司对比CM082单药、依维莫司用于晚期肾癌二线治疗的结果。2020年10月揭盲获得阳性结果。

免疫治疗失败后的靶向治疗

卡博替尼显示出较好疗效。另外,一项回顾性研究提示,仑伐替尼+依维莫司治疗免疫联合TKI治疗失败后的ORR为21.8%,DCR达63.6%。

既往研究显示,一线免疫联合治疗失败后,一半以上患者可能选择靶向治疗。INMUNOSUN-SOGUG研究评估了舒尼替尼二线治疗既往免疫联合治疗进展的转移性肾细胞癌患者的疗效和安全性。但结果提示,舒尼替尼用于二线治疗疗效并不理想。

免疫治疗失败后的免疫联合治疗

II期研究KEYNOTE-146研究探索了仑伐替尼+帕博利珠单抗用于既往免疫及联合治疗进展的晚期肾癌的疗效。结果显示,ORR达到55%,中位PFS达到11.7个月。

其他研究进展

初步研究显示,HIF抑制剂MK-6482用于晚期肾癌二线治疗时,中位PFS为14.5个月,ORR达到25%。进一步研究显示,卡博替尼+MK-6482联合治疗的中位PFS为16.8个月,12月PFS率高达65%,ORR为22%。

二线治疗小结

靶向治疗失败后人群:免疫治疗势不可挡,如何选择更加多样化。

免疫联合治疗失败后人群:选择仍然多样化。

新型靶向药物及联合治疗:HIF抑制剂及与其他TKI的联合,有待突破。

转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的二线治疗策略

内科治疗——晚期非透明细胞癌的治疗

非透明细胞癌近年来也获得一些突破。SWOG1500研究显示,卡博替尼的PFS明显优于舒尼替尼(HR=0.6),卡博替尼 vs 克唑替尼 vs 沃利替尼 vs 舒尼替尼的中位PFS分别为9.0个月 vs 2.8个月 vs 3.0个月 vs 5.6个月。中位OS分别为20.0个月 vs 19.9个月 vs 11.7个月 vs 16.4个月。

2020年ASCO-GU公布的数据显示,仑伐替尼+依维莫司治疗晚期不可切除获转移性非透明细胞癌患者的ORR为25.8%,中位PFS可达9.23个月,中位OS达到15.64个月。

2020 ASCO大会上公布的结果显示,帕博利珠单抗一线治疗晚期非透明细胞肾癌的中位PFS为4.2个月,ORR为26.7%,中位OS长达28.9个月。其中,乳头状细胞肾癌、未分化肾癌、肉瘤样分化肾癌、PD-L1高表达者更能从帕博利珠单抗治疗中获益。

近期一项研究显示,纳武利尤单抗+卡博替尼在既往接受过0或1种系统治疗的特定组织学类型的非透明细胞癌的中位PFS和中位OS分别为12.5个月和28个月。疗效数据较好,但可惜的是,目前卡博替尼在国内仍不可及。

2020 ASCO-GU大会上公布的一项研究显示,度伐利尤单抗(PD-L1)+沃利替尼(MET抑制剂)在转移性乳头状肾癌的ORR为27%。

一项II期研究显示,厄洛替尼+贝伐珠单抗在遗传性平滑肌瘤病相关性肾癌(HLRCC)和乳头状肾细胞癌(pRCC)的ORR分别为72%和35%,中位PFS分别为21.1个月和8.8个月。厄洛替尼+贝伐珠单抗有望成为晚期散发性乳头状肾细胞癌,特别是HLRCC的标准治疗选择。

转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的治疗策略

结语——晚期肾癌的内科治疗

高危肾癌术后的辅助治疗。抗血管靶向药物意义有限,PD-1单抗免疫治疗前景广阔。

晚期透明细胞肾癌的治疗。一线免疫联合靶向药物成为主流,二线选择仍然多样,目前缺乏标准推荐。

晚期非透明细胞肾癌的治疗。逐渐成为研究的热点,需要进一步突破