中氮茚生物碱是一类具有重要活性的天然产物。这类化合物种类繁多，骨架结构复杂，生物活性多样。目前，这类天然产物及其衍生物是发现治疗多种疾病药物的先导化合物和研究热点。通过对国内外文献调研，从自然界资源分布和药理活性方面的研究进展两个方面进行综述，为中氮茚生物碱的进一步研究和深层次开发提供参考依据。

　　中氮茚（indolizidine）是一种含有一个氮原子的五元和六元并环体系的吲哚类似物，最早是由Angeli于1890年发现，1959年，Boekelheide用中氮茚合成了Cycl[3,2,2]azine，自此人们才逐渐对这类化合物产生研究兴趣[1]。随后的研究中发现，中氮茚的生物活性非常广泛，主要有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗菌等[2]。本文对中氮茚生物碱的自然界分布和药理活性研究进展进行系统综述，为该类成分的进一步开发和利用提供参考，使其在预防和控制重大疾病的新药创制中发挥应有的作用。

　　1 中氮茚生物碱的分布

　　1.1 中氮茚生物碱在微生物中的分布

　　1982年，Freer课题组从链霉菌NCIB 11649中分离得到Cyclizidine，其单取代的环丙烷中氮茚结构在自然界较为特殊。从真菌丝核菌 Rhizoctonia Zeguminicola分离得到的中氮茚生物碱Slaframine，具有兴奋拟副交感神经活性。

　　1.2 中氮茚生物碱在植物界的分布

　　1.2.1 石斛属（Dendrobium）

　　近年来，本课题组从D. crepidatum分离出一系列具有抗炎活性的八氢中氮茚生物碱，并首次对其中存在的外消旋体进行了手性拆分，确定了化合物的绝对构型[1]。Xu[2]等从D. crepidatum中也分离出2个新型中氮茚生物碱。

　　1.2.2 白饭树属（Flueggea）

　　Luo等从F. virosa中分离得到两个具有新颖中氮茚生物碱，它们具有减少3T3-L1细胞中甘油三酯积累的作用。

　　1.2.3 杜英属（Elaeocarpus）

　　Johns小组从E. polydactylus等中分离得到一系列中氮茚生物碱。Hart等从E. kaniensis的叶子中分离得到8个中氮茚生物碱。Anthony等从E. grandis叶子中分得3个中氮茚生物碱，且表现出了对人体δ-吗啡样受体的亲和作用。

　　1.2.4 娃儿藤属（Tylophora）

　　1973年，Govindachari课题组从T. asthmatica中分离出化合物(±)-tylophorine，重结晶纯化得到四个中氮茚生物碱。

　　1.2.5 斯万森木属（Swainsona）

　　Colegate等从S. canescens中分离得到swainsonine，该化合物可看作糖环上氧原子被氮原子取代的亚氨基糖。

　　1.2.6 栗豆树属（Castanospermum）

　　四羟基取代的八氢中氮茚生物碱Castanospermine从C. australe的种子中分离得到。

　　1.2.7 非洲夜来香属（Pergularia）

　　Mulchandani等从P. pallida中分离得到4个菲并中氮茚型生物碱。

　　1.3 中氮茚在动物界的分布

　　从非洲蚂蚁 Myrmicaria eumenoides 的毒腺中分离出中氮茚生物碱(-)-Myrmicarin 237A和(+)-Myrmicarin 237B。从两栖动物中也分离得到一部分中氮茚生物碱，如Indolizidine 249H等。Fusetani等从海洋生物Stelletta属海绵中分离得到八氢中氮茚生物碱Stellettamide A-C。

　　2 中氮茚生物碱的药理活性

　　2.1 抗炎作用

　　本课题组报道了(+)-Homocrepidine A能有效抑制LPS诱导RAW264.7巨噬细胞产生NO (IC50=3.6μM)。

　　2.2 抗肿瘤作用

　　D-swainsonine具有α-甘露糖苷酶抑制作用，在3位引入羟甲基或芳烷基羟甲基可以增强活性。L-swainsonine对柚(皮)苷酶有显著抑制作用，6位引入烷基使活性增强。Goti等报道(+)-lentiginosine具有淀粉葡萄糖苷酶抑制作用。张建军等通过高、中、低三个剂量增殖研究发现swainsonine可通过抑制肿瘤的蛋白表达，抑制肿瘤细胞渗入细胞外基质。

　　2.3 抗病毒活性

　　郝宝成等研究发现，swainsonine在体外有良好抗牛病毒性腹泻病毒活性作用，并随具有很好的量效关系。

　　2.4 钙调蛋白抑制作用

　　研究发现，stellettamide A是一种新颖的钙调蛋白抑制剂，能够抑制高K+诱导的豚鼠结肠带平滑肌收缩。

　　2.5 DNA拓扑异构酶抑制作用

　　camptothecin为特异性topoisomerase Ⅰ抑制剂，临床上对肠道腺癌、急慢性粒细胞白血病及膀胱癌等具有较好的疗效。

　　2.6 对ATP酶的抑制作用

　　Tamburini等发现Pumiliotoxins A、B对肌浆网Ca2 ＋ -ATP酶具有专属性抑制作用。

　　2.7 其他活性

　　近年来研究发现，中氮茚生物碱还具有抗炎、抗凝血、抗真菌、抗利什曼原虫、抗分支杆菌、RNA 剪切、抗氧化、延缓人体二倍体成纤维细胞衰老、抑制15-脂氧合酶、组胺H3受体拮抗及免疫调节等多种生物活性。

　　结语

　　通过对中氮茚生物碱研究发现，该类化合物在植物界中分布广泛，尤其在石斛属、白饭树属、杜英属和娃儿藤属等植物中存在，为进一步研究和开发中氮茚类生物碱新药提供了丰富的资源，同时其具有广泛的生物活性，将为人类战胜和控制重大疾病发挥重要的作用。（南京中医药大学药学院，江苏，南京 210023/杨花* 丁晓倩 胡杨[通讯作者]* 吴垠志 邹玉清|中国药科大学中药学院，江苏，南京 210038/张朝凤）

参考文献：

[1]Hu Y, Ren J, Wang L, et al. Protective effects of total alkaloids from Dendrobium crepidatum against LPS-induced acute lung injury in mice and its chemical components [J]. Phytochemistry, 2018, 149: 12-23.

[2] Xu X L, Li Z S. Crepidatumines C and D, Two New Indolizidine Alkaloids from Dendrobium crepidatum Lindl. ex Paxt [J]. Molecules, 2019, 24(17).

作者简介：

杨花（1994.7-）女，江苏南京，硕士。研究方向：中药检验与质量分析。

通讯作者：胡杨 (1987.6-) 男，汉，江苏南京人，博士，讲师，南京中医药大学药学院，研究方向：中药资源开发与利用。